21CC肿瘤情报第13期：赛诺菲BTK抑制剂III期研究被FDA暂停中国

每周为您带来最新的癌症诊疗信息。

21CC，我们关注与癌症相关的一切！21世纪新健康研究院创新资讯专栏——21CC癌症资讯，梳理一周癌症资讯，全方位聚焦癌症防治，早发现，早诊断，早治疗，与君健康同行。

首先，新药获得批准

全球首个肿瘤双免疫检查点抑制剂双抗体获批上市。

日前，康方生物宣布，其自主研发的全球首个肿瘤免疫治疗新药双特异性抗体PD—1/CTLA—4正式获得国家美国食品药品监督管理局批准，用于治疗此前含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。

科坦尼是全球首个获准上市的肿瘤双免疫关卡抑制剂双抗体，完全由中国创新型生物技术企业自主研发此前，国际上尚未有类似产品或作用机制相似的药物获批，这标志着以康方生物为代表的中国创新生物技术企业迎来了R&D的收获期，也标志着我国创新药物的发展水平更接近国际先进水平

目前已完成卡多尼尔加铂联合或不联合化疗一线治疗持续性，复发性或转移性宫颈癌的ⅲ期临床研究cardonil加化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的III期关键注册临床研究，cardonil加同步放化疗治疗晚期宫颈癌的注册/III期临床研究，以及cardonil根治性切除术后辅助治疗高危肝细胞癌的III期临床研究正在进行中

一次性冷冻消融球囊导管获准上市。

最近几天，经审查，国家医药产品监督管理局批准了宁波圣杰康生物科技有限公司生产的创新产品一次性冷冻消融球囊导管的注册申请。

该产品由球囊，导管体和手柄组成它可以与特定的冷冻消融设备结合使用，用于T1非肌层浸润性膀胱癌成年患者首次经尿道膀胱肿瘤切除术后冷冻消融的辅助治疗

目前国内还没有针对膀胱肿瘤的冷冻医疗器械国产探针式冷冻医疗器械仅用于实体肿瘤，进口球囊式冷冻医疗器械仅用于心血管系统该产品的核心技术是导管头采用创新的球囊结构设计，球囊远端呈凹形，可实现球囊侧面和远端的有效冷冻气囊远端还设计了缓冲单元，可以增加产品的安全性，方便导管的输送该产品拥有自主知识产权，工作原理国内首创

拜耳硫酸拉罗替尼口服溶液获准在中国上市。

最近几天，拜耳公司宣布，国家美国食品药品监督管理局批准肿瘤精准治疗药物维他凯口服液适用于符合以下条件的成人和儿童实体瘤患者:经充分验证的检测方法诊断为神经营养性酪氨酸受体激酶融合基因且不包含已知获得性耐药突变的患者，患有局部晚期，转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

威凯是目前世界上唯一一种NTRK基因融合的婴幼儿精准靶向药物胃开片今年4月在国内获批作为首个口服TRK抑制剂，专门用于治疗NTRK基因融合的肿瘤罗替尼在成人和儿童TRK融合肿瘤肿瘤)中表现出高效和持久的反应，并在美国，欧盟，英国和其他国家和地区获得批准威凯口服液是专为儿童设计的，考虑到了儿童的用药特点

阿斯利康/第三共产党Enhertu将很快在欧盟获得批准。

最近几天，阿斯利康与13号共同制药有限公司联合宣布，欧洲药品管理局人用医药产品委员会(CHMP)已发表积极的审查意见，建议批准恩赫图(曲妥珠单抗deruxtecan):作为单一疗法，用于治疗先前接受了一种或多种抗HER2方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者现在，CHMP的意见将提交给欧盟委员会(EC)进行审查，预计将在2022年第三季度做出最终审查决定在美国，Enhertu于今年5月获准用于上述适应症

Enhertu是一种HER2靶向抗体偶联药物，由阿斯利康与First Third合作开发乳腺癌仍然是世界上最常见的癌症，2020年诊断出超过200万例，导致全球近68.5万人死亡在欧洲，每年确诊的病例超过53万例大约五分之一的乳腺癌病例被认为是HER2阳性尽管最初用曲妥珠单抗和紫杉烷进行治疗，HER2阳性转移性乳腺癌患者通常经历疾病进展，并且需要更有效的治疗选择来进一步延缓疾病进展和延长存活时间

恒瑞医药里维埃拉片获批上市，我国上市创新药增至11个。

日前，恒瑞医药发布公告称，最近几天收到国家医药产品监督管理局批准颁发的药品注册证，批准公司自主研发的新药一类即利伐他胺片上市，用于治疗肿瘤负荷高的转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者至此，恒瑞医药在中国上市的创新药增至11个

利凡拉明是恒瑞自主研发的新型雄激素受体抑制剂基于这一批准的图表研究结果表明，与标准治疗相比，利凡拉明和雄激素剥夺治疗(ADT)的组合可以显著延长患者的总生存期(OS)，并显著降低死亡和疾病进展的风险，分别降低42%和54%(1)利巴韦林的上市有望为国内前列腺癌患者提供一种全新的优良有效的治疗方案另一项利巴韦林的III期研究，即利巴韦林用于高危前列腺癌围手术期治疗的国际多中心，随机，对照的III期临床研究，目前正在有序进行

二。R&D/临床进展

恒医药创新药物阿帕替尼研究成果公布。

日前，权威医学杂志《JAMA Oncology》在线发表了恒瑞医药创新药物APPROVE的研究主要结果帕替尼+阿霉素脂质体(PLD)可显著延长铂类耐药或难治性复发性卵巢癌(PROC)患者的无进展生存期(PFS)，客观缓解率(ORR)达43.1%，提示该方案有望成为该类患者治疗的新选择该研究得到了恒瑞医学中央医务部的支持，主要研究人员是中国医学科学院肿瘤医院的吴教授

APPROVE是首个比较阿帕替尼加单药治疗和单药治疗PROC患者疗效的随机对照试验，它已达到主要终点结果显示，阿帕替尼加PLD可以显著延长PROC患者的PFS，并将疾病进展的风险降低56%这一阳性数据与之前发表的其他抗血管生成药物联合非铂单药治疗的结果一致

百济神州公布巴赞安治疗食管鳞状细胞癌的研究数据

日前，百济神州公布了全球3期临床试验基本原理306的最新数据，评估百济安联合化疗对之前未接受过晚期疾病系统性治疗的晚期或转移性食管鳞状细胞癌成年患者的疗效。

结果显示，接受Bazaar联合化疗的患者总生存期在统计学上和临床上都有所提高中位OS为17.2个月(95% CI:15.8~20.1)，而接受安慰剂联合化疗的患者的中位OS为10.6个月(95% CI:9.3~12.1)与安慰剂联合化疗相比，患者死亡风险降低34%(HR=0.66(95% CI:0.54~0.80，plt0.0001))

潜在的第一类双特异性抗体被突破性疗法所识别。

最近几天，强生公司旗下的让桑公司宣布，美国FDA授予其双特异性抗体talquetamab作为治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的突破性疗法2020年，估计全球将有176，000人被诊断为多发性骨髓瘤虽然少数患者在确诊时没有明显症状，但大多数患者会出现包括骨折，疼痛，红细胞值低，疲劳，钙值高，肾脏问题，感染等症状，并因此被诊断为多发性骨髓瘤

这种突破性的疗法是基于MonumenTAL—1的临床1/2期试验的数据对于该疗法在人体中的剂量攀升试验，受试者是那些经历了大量预处理的难治性或复发性多发性骨髓瘤患者这项临床试验数据在2022年欧洲血液学协会和美国临床肿瘤学会(ASCO)的年会上发表

赛诺菲BTK抑制剂三期研究被FDA暂停。

日前，赛诺菲宣布，美国食品和药物管理局部分暂停了其重磅炸弹药物托莱布替尼治疗多发性硬化症和重症肌无力的III期研究美国的患者招募将暂停，入组不到60天的患者将停止用药完成治疗超过60天的患者将继续服药

FDA的决定主要是因为在III期研究中发现了几例与托来布替尼治疗相关的肝损伤病例，但反映肝功能的实验室指标异常升高在停药后可以逆转赛诺菲早些时候已经就这些不良事件与FDA进行了沟通，并在5月份修改了一些试验计划，包括更新监测频率和修改入院标准，以提前排除具有肝功能障碍危险因素的患者

第三，肿瘤投融资合作

中国生物制药拟1.61亿美元收购F—star。

最近几天，中国生物制药发布公告称，公司invoX的全资子公司invoX Pharma Limited和invoX的全资子公司Fennec Acquisition Incorporated已与F—star Therapeutics，Inc .达成合并协议，计划收购F—star的所有已发行普通股，总对价约为1.61亿美元现金或每股7.12美元。

根据合并协议，F—star董事会一致同意Fennec将在未来10个工作日内开始要约收购，以每股7.12美元的全现金价格收购F—star所有已发行和已发行的普通股要约的交付将受到一系列条件的限制，包括至少一半的F—star已发行普通股股东接受要约F—star是一家处于临床阶段的生物医药公司，致力于研发新一代癌症免疫疗法x成立于2021年3月，总部位于英国，是中国生物制药的全资子公司

民钢科申请香港IPO，致力于研发新一代肿瘤免疫疗法。

日前，益铭昂科生物医药科技股份有限公司IPO申请被受理，招股书正式公开。

民刚科是一家科研型生物技术公司，致力于研发新一代肿瘤免疫疗法作为世界上为数不多的能够系统利用先天免疫和适应性免疫的生物技术公司，益铭昂克在行业中脱颖而出根据消息显示，该公司建立了由十余种针对关键先天和适应性免疫检查点的候选药物组成的综合管理体系，其中包括5种处于临床阶段的候选药物，3种处于IND准备阶段的候选药物和若干种处于发现阶段和临床前阶段的候选药物

华之兆与燃石医学战略合作，推动癌症精准医疗的临床应用。

日前，深圳华大智造科技有限公司与广州燃石医学实验室有限公司(以下简称燃石医学)正式达成战略合作根据合作协议，燃石医药将基于但不限于配备DNBSEQ测序技术的高通量测序仪MGISEQ—2000和DNBSEQ—T7开展相关商业服务和IVD产品开发，华大智造也将提供相应的技术支持和服务

目前，燃石医学已在肿瘤患者的伴随诊断，微小残留病灶，多种癌症的早期发现等领域，研发并布局了覆盖诊疗全周期的产品管道大智造是具有临床高通量基因测序仪自主研发能力和量产的厂商之一

恩赛药业已完成超过1亿元人民币的A轮融资，用于NK细胞药物的研发。

最近几天，上海凯恩细胞科技有限公司宣布完成超1亿元的A轮融资本轮融资由盖华资本领投，随后是中科院创投，主干道基金，成毅资本，天狼星资本和乔静资本本轮募集资金将用于NK细胞药物产品管道在不同阶段的一系列研发

恩赛医学创始人田志刚院士表示，免疫细胞医学是继小分子医学，大分子蛋白质和核酸医学之后的第三个生物医学时代由于前所未有的活药特性，细胞药物被赋予了前所未有的发展前景NK细胞是肿瘤，病毒和衰老细胞的天然杀手，将极大地弥补CAR—T细胞治疗的不足，极大地突破CAR—T细胞治疗的天花板

四。21CC的一周观点

CDE发布文件支持单组临床试验对创新抗肿瘤药物研发和出海有什么影响

最近几天，国家美国食品药品监督管理局药物评价中心发布了《支持抗肿瘤药物上市申请的单臂临床试验适用性技术指南(征求意见稿)》(以下简称《技术指南》)。

对于CDE新政策的意义，ClinChoice昆凌联合创始人兼首席战略官，俄罗斯工程院院士张丹在接受21世纪经济报道记者采访时指出，单臂临床试验本身对于行业内部分产品的研发非常重要这次《技术指导原则》明确提出，对于严重的致死性疾病，对于目前没有标准治疗的疾病，包括罕见病，不可能进行随机双盲对照，要么是因为病例不够多，要么是伦理上不允许可以考虑对这些治疗领域的相关产品进行单臂临床试验，并提出相关条件，比如能够做荟萃分析等无论如何，这个技术指导原则为一些创新产品的加速上市提供了一个非常重要的路径

技术指导原则对目前包括罕见病在内的疑难杂症治疗药物具有重要意义，为加快此类产品上市提供了通道，从而鼓励行业在这些疾病领域进行倾斜性投资这也是因为单臂临床试验本身所需的临床投入大大降低，而一旦产品审批上市速度大大加快，则节省了R&D成本，增加了创收速度因此，鼓励更多的企业投资这些领域意义重大张丹说

还没有产品商业化，莱凯医药能赢得市场的青睐吗。

最近几天，莱凯药业股份有限公司正式向HKEx提交招股说明书，计划在主板上市。

目前，莱凯药业有14个创新候选产品实现快速发展，包括核心产品LAE002和LAE001的1个关键临床试验和5个其他临床试验在六项临床试验中，有三项是多区域临床试验，旨在解决标准疗法(SOC)疗效有限的癌症所导致的迫切但未得到满足的全球医疗需求

但从R&D进展来看，莱凯药业自主研发的产品大部分还处于先导药物发现和机制验证的前期阶段，而已经进入临床试验阶段的产品都是其他公司授权的产品由于尚未实现商业化，产品的潜在市场前景成为投资者的重要考虑因素

东吴证券指出，要特别关注R&D和商业化的确定性，即临床需求和注册临床数据的紧迫性，同时要识别能带来业务收入的收入管道和能用来提升估值的花瓶管道。

在可观的市场潜力下，莱凯医药能否凭借在研药物盈利值得关注

动词 (verb的缩写)其他人

两部门印发了《临床急需药品临时进口工作方案》和《氯巴占临时进口工作方案》。

日前，国家卫健委，国家医药品管理局制定了《临床急需药品临时进口工作方案》和《氯巴占临时进口工作方案》该方案规定了适用药物的范围，申请工作流程，药物使用管理以及相关方的权利和责任根据方案的相关规定，方案在前期摸清临床用药需求和医疗机构资质的基础上，明确了申请工作流程，用药管理，处方医师资质和管理要求，相关方的权利和责任等临时进口药物作为一个单独的计划

2022年，国家医保药品目录调整正式启动。

日前，国家医保局正式公布了2022年国家基本医疗保险，工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案，2022年国家基本医疗保险，工伤保险和生育保险药品目录调整申报指南，谈判药品更新规则和非独家药品招标规则，这标志着今年医保目录调整工作正式启动。

这份工作方案改进了准入模式，在准入非独家药品时同步确定支付标准解决了个别企业非独家药品价格过高导致仿制药无法纳入目录的问题根据谈判原则，医保支付意愿将由专家测算确定，再由企业自主报价只要有一家企业参与，报价低于医保支付意愿，就可以将通用名纳入目录，并以最低报价作为通用名的支付标准国家医保局将指导各地探索完善管理措施，支持价格不高于支付标准的通用名相同的品种优先使用，切实减轻患者负担，充分发挥保障功能

六，肿瘤知识点——热靶分析

21CC将继续推出由中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究委员会和北京Sisco临床肿瘤学研究基金会联合发布的《2021年中国抗肿瘤新药临床研究综述》热点目标研究内容上述协会和基金会旨在通过年度评论，促进投资者和R&D机构的理性投资和R&D，避免热点领域过度投资导致的高水平重复现象，关注能够填补临床空白的创新领域，以优化新药R&D资源配置，促进中国医药创新产业的可持续发展

CD20

1.目标机制

CD20抗原是分子量约为33kD的非糖基化磷蛋白在人体正常B细胞和恶性B细胞表面表达，对B细胞的活化和分化起关键作用

CD20靶向抗体药物可分为三代:第一代利妥昔单抗，第二代奥法单抗和第三代奥托单抗(Fc片段经糖基化修饰)治疗领域不仅包括B细胞淋巴瘤，还包括多发性硬化和免疫性血小板减少症抗CD20单克隆抗体主要通过三种机制杀死B细胞肿瘤，即抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)，补体依赖的细胞毒性(CDC)和抗体与CD20受体结合引起的直接效应，包括抑制细胞生长，改变细胞周期和促进凋亡

在过去的20年中，利妥昔单抗及其基础方案一直是B细胞淋巴瘤患者的一线治疗方案，为患者带来了显著的生存益处2021年6月，Obinutuzumab作为全球首个糖基化人源化抗CD20单克隆抗体ⅱ型，已获中国药品监管部门正式批准上市它与化疗联合用于广泛滤泡性淋巴瘤的初始治疗，并减轻患者随后的单一药物维持治疗目前，有十几家制药公司正在开发抗CD20单克隆抗体，基本上是利妥昔单抗的生物类似物国产抗CD20单克隆抗体的上市不仅可以打破进口产品的垄断，而且由于其价格优势，可以逐步提高抗CD20治疗的覆盖率

2.临床研究应用概述

目前，中国申请并开展的抗CD20抗体国际多中心临床研究近10项，其中5项临床研究已进入III期除了比较非霍奇金淋巴瘤奥珠单抗联合化疗与利妥昔单抗联合化疗维持治疗的研究外，其他研究基本都集中在双功能单克隆抗体联合CD3，包括罗氏CD20xCD3双特异性抗体lomosotuzumab联合来那度胺比较利妥昔单抗吉非替尼和吉莫司方案在利妥昔单抗和吉莫司治疗复发和难治性弥漫大B细胞淋巴瘤中的比较此外，还有一项II期研究:评估Regeneron CD3×CD20双重抗Onitomab在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的抗肿瘤活性和安全性的开放性研究

国内有近50项CD20单克隆抗体临床研究，国内有近10项ⅲ期临床研究，包括重组人源化单克隆抗体MIL62注射液联合来那度胺治疗利妥昔单抗难治性滤泡性淋巴瘤/边缘区淋巴瘤的ⅲ期临床研究，抗CD20重组人鼠嵌合单克隆抗体(H02)的III期临床研究:比较HL03/WBP263和利妥昔单抗治疗新诊断的弥漫大B细胞淋巴瘤的安全性和有效性，HLX01联合MTX治疗中重度活动期RA患者的ⅲ期研究等此外，正在进行几十项一期和二期研究

3.简短评论

目前国内很多药企都在积极研发抗CD20单克隆抗体NMPA批准上市的抗CD20单克隆抗体包括罗氏公司的利妥昔单抗及其两个生物类似物——信达生物公司的达博华和傅宏翰林公司的汉立康，以及罗氏公司的Otuzumab，这是首个糖基化工程结构修饰的人源化抗CD20ⅱ型单克隆抗体此外，罗氏还推出了另一种人源化CD20单克隆抗体(Ocrelizumab)，用于治疗复发性多发性硬化症(RMS)和原发性进行性多发性硬化症(PPMS)

鉴于CD20的特异性，除单克隆抗体外，一些企业还开发了CD20靶向双抗体，ADC和CAR—T细胞疗法，如Mustang Bio的CD20靶向auto—CAR—T细胞疗法，Roche和Regeneron开发的抗CD3×CD20双抗体，Terence Pharmaceutical的CD20靶向ADC药物(TRS005)和Lepu Bio的CD20靶向ADC药物(MRG001)根据注册的临床研究，这些正在开发的CD20靶向药物主要用于治疗血液肿瘤和多发性因此有20多家企业研发了CD20的单克隆抗体或相关生物类似物，同质化竞争严重基于CD20的双抗体，ADC和CAR—T细胞治疗可能成为未来重要的研究方向